Little Macは、Mike Tyson's Punch-Out!!の再リリースとなる本作で、チャンピオンのMr. Dreamを打ち負かすべく、個性豊かな対戦相手たちとリングで戦わなければならない。リングでのゲームプレイはLittle Macの背後からの固定視点で展開される。彼は対戦相手より小柄なため、プレイヤーは両方のボクサーをはっきりと確認できる。Little MacはBボタンで左手のボディブロー、Aボタンで右手のボディブローを繰り出せる。上方向との組み合わせでフェイスへのパンチを放つことができる。Little Macは素早く左右にドッジしたり、相手のパンチをブロックしたりダックしてかわすことも可能だ。プレイヤーは好きなタイミングでパンチを打つことができるが、より効果的な戦術は相手がパンチを繰り出すのを待つことだ。うまくドッジすると、相手は通常スタン状態になり、プレイヤーは連続してパンチを決めることができる。
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