本作は『Spider-Man & Venom: Maximum Carnage』の続編となるベルトスクロールアクションで、宿命のライバルである両者が再びタッグを組み、今度はLife Foundationと、Venomの異星人シンビオートの子孫たちに立ち向かう。Spider-ManまたはVenom(あるいは2人プレイモードで両キャラクター同時に)を操作し、New York City、橋、森、ショッピングモール、そしてLife Foundationの本部など様々な舞台で、押し寄せる敵やボスたちと戦わなければならない。両キャラクターは、近接コンボ攻撃、つかみ攻撃、ウェブつかみ攻撃、投げ技、ウェブシールド、ジャンプキック、ウェブスイングキックを駆使できる。また、多くの背景でジャンプや壁登りを行い、危険を回避することも可能だ。倒した敵からはランダムで便利な回復アイテム、残機アップ、そして援軍を呼び込むSuper Hero Iconsが出現する。